Ασθένειες από μεταλλάξεις: αιμοσφαιρινοπάθειες και ενζυμικές διαταραχές
Τεύχος Β΄ · Κεφ. 6 · Θαλασσαιμίες, φαινυλκετονουρία, αλφισμός
Γιατί τόσα ζευγάρια στην Ελλάδα κάνουν έλεγχο φορέα;
Η β-θαλασσαιμία είναι από τις πιο συχνές κληρονομικές ασθένειες στην Ελλάδα, γι' αυτό πολλά ζευγάρια ελέγχουν αν είναι φορείς πριν αποκτήσουν παιδιά. Οι φορείς είναι συνήθως υγιείς — το πρόβλημα εμφανίζεται όταν το παιδί πάρει το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο και από τους δύο γονείς. Για να το καταλάβεις, ξεκίνα από το ίδιο το μόριο της αιμοσφαιρίνης.
Οι αιμοσφαιρίνες του ανθρώπου
Η αιμοσφαιρίνη είναι πρωτεΐνη με τεταρτοταγή δομή: αποτελείται από τέσσερις πολυπεπτιδικές αλυσίδες, δύο ενός τύπου και δύο άλλου, καθεμία με μια ομάδα αίμης. Διαφορετικά γονίδια εκφράζονται σε διαφορετικά στάδια της ζωής:
- HbA (): η κύρια αιμοσφαιρίνη του ενήλικα (περίπου 97%),
- HbA₂ (): μικρό ποσοστό στον ενήλικα (περίπου 2%),
- HbF (): η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη, που μετά τη γέννηση αντικαθίσταται σταδιακά από την HbA.
Η αλλαγή αυτή είναι παράδειγμα ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης κατά την ανάπτυξη.
Διάβασε τα γράμματα στα αγγλικά. HbF = Fetal (εμβρυϊκή) → , με «γ» σαν «γέννα». HbA = Adult (ενήλικα) → . HbA₂ = η «δεύτερη» αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων → , με «δ» σαν «δεύτερη». Η α-αλυσίδα υπάρχει σε όλες.
Οι θαλασσαιμίες
Θαλασσαιμίες είναι ασθένειες στις οποίες μια πολυπεπτιδική αλυσίδα της αιμοσφαιρίνης συντίθεται σε μειωμένη ποσότητα ή καθόλου. Η αλυσίδα που συντίθεται έχει κατά κανόνα φυσιολογική αλληλουχία — το πρόβλημα είναι η ποσότητα.
β-θαλασσαιμία:
- Οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο της β-αλυσίδας. Έχουν περιγραφεί πάρα πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις (αντικαταστάσεις, ελλείψεις, μεταλλάξεις στον υποκινητή ή σε σημεία που επηρεάζουν την ωρίμανση), γι' αυτό η ασθένεια έχει μεγάλη ετερογένεια στη βαρύτητά της.
- Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Οι ομόζυγοι πάσχουν από σοβαρή αναιμία και χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις.
- Οι ετερόζυγοι (φορείς) είναι συνήθως υγιείς, με ελαφρά αναιμία (μικροκυττάρωση) και συνήθως αυξημένο ποσοστό HbA₂, κάτι που χρησιμοποιείται στη διάγνωσή τους.
- Στους πάσχοντες συχνά αυξάνεται η HbF, που αντισταθμίζει μερικώς την έλλειψη.
α-θαλασσαιμία: οφείλεται κυρίως σε ελλείψεις γονιδίων της α-αλυσίδας· επειδή η α-αλυσίδα υπάρχει σε όλες τις αιμοσφαιρίνες, επηρεάζει και το έμβρυο.
Η Ελλάδα έχει υψηλή συχνότητα φορέων β-θαλασσαιμίας, γι' αυτό ο προληπτικός έλεγχος των ζευγαριών είναι πολύ σημαντικός.
Ποια είναι η βασική διαφορά β-θαλασσαιμίας και δρεπανοκυτταρικής αναιμίας;
Μεταλλάξεις σε γονίδια ενζύμων: διαταραχές του μεταβολισμού
Όταν μια μετάλλαξη καταστρέφει τη λειτουργία ενός ενζύμου, η μεταβολική οδός στην οποία συμμετέχει διακόπτεται: το υπόστρωμα συσσωρεύεται ή το προϊόν λείπει. Οι περισσότερες τέτοιες ασθένειες κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, αφού στους ετερόζυγους το ένα φυσιολογικό αλληλόμορφο αρκεί για επαρκή ποσότητα ενζύμου.
Φαινυλκετονουρία (PKU):
- Λείπει ή δεν λειτουργεί το ένζυμο που μετατρέπει το αμινοξύ φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη.
- Η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται στο αίμα και μετατρέπεται σε τοξικά προϊόντα, που βλάπτουν τον εγκέφαλο και προκαλούν νοητική καθυστέρηση.
- Ανιχνεύεται με προληπτικό έλεγχο σε όλα τα νεογνά (από λίγες σταγόνες αίματος). Με δίαιτα φτωχή σε φαινυλαλανίνη από τη γέννηση, τα παιδιά αναπτύσσονται φυσιολογικά — παράδειγμα ότι ο φαινότυπος εξαρτάται και από το περιβάλλον.
Αλφισμός: λείπει ή δεν λειτουργεί ένζυμο απαραίτητο για τη σύνθεση της χρωστικής μελανίνης. Τα άτομα έχουν πολύ ανοιχτόχρωμο δέρμα και μαλλιά και ευαισθησία στο φως.
Ο μαζικός έλεγχος των νεογνών για φαινυλκετονουρία ξεκίνησε τη δεκαετία του 1960 με το τεστ του Robert Guthrie: λίγες σταγόνες αίμα από τη φτέρνα του μωρού, στεγνωμένες σε ειδικό χαρτί, αρκούν για να μετρηθεί η φαινυλαλανίνη. Χάρη σε αυτόν τον έλεγχο, τα παιδιά με φαινυλκετονουρία ξεκινούν την ειδική δίαιτα πριν πάθει βλάβη ο εγκέφαλός τους.
Μέθοδος: ερωτήσεις ασθενειών από μεταλλάξεις
- Ποιο μόριο επηρεάζεται; Δομική/μεταφορική πρωτεΐνη (αιμοσφαιρίνη) ή ένζυμο;
- Ποιοτική ή ποσοτική αλλαγή; Αλλαγμένο αμινοξύ (HbS) ή μειωμένη/μηδενική σύνθεση (θαλασσαιμία);
- Συνέπεια: για ένζυμα — τι συσσωρεύεται και τι λείπει;
- Τρόπος κληρονόμησης: όλες οι παραπάνω είναι αυτοσωμικές υπολειπόμενες → δίνει πάσχοντα.
- Διάγνωση: αιμοσφαιρίνες/ένζυμα (βιοχημικά) ή ανάλυση DNA· όχι καρυότυπος.
Παράδειγμα 1: Δύο φορείς β-θαλασσαιμίας αποκτούν παιδί. Ποια η πιθανότητα να πάσχει; Να είναι φορέας;
Λύση: ( = αλληλόμορφο β-θαλασσαιμίας). (πάσχει), (φορέας), .
Παράδειγμα 2: Γιατί ο καρυότυπος δεν μπορεί να διαγνώσει τη φαινυλκετονουρία;
Λύση: Η φαινυλκετονουρία οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη, δηλαδή αλλαγή λίγων βάσεων μέσα σε ένα γονίδιο. Ο καρυότυπος δείχνει μόνο τον αριθμό και τη μορφολογία των χρωμοσωμάτων, που εδώ είναι φυσιολογικά. Η διάγνωση γίνεται βιοχημικά (μέτρηση φαινυλαλανίνης στο αίμα) ή με ανάλυση DNA.
Άσκηση τύπου Πανελλαδικών: Ένα νεογνό διαγιγνώσκεται με φαινυλκετονουρία. Οι γονείς του είναι φυσιολογικοί.
(α) Ποιοι είναι οι γονότυποι γονέων και παιδιού; (β) Εξηγήστε σε μοριακό επίπεδο πώς προκαλείται η βλάβη. (γ) Γιατί το παιδί μπορεί να αναπτυχθεί φυσιολογικά;
Λύση:
(α) Η φαινυλκετονουρία είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη: γονείς (φορείς), παιδί .
(β) Το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο δεν δίνει λειτουργικό ένζυμο για τη μετατροπή της φαινυλαλανίνης σε τυροσίνη. Η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται και μετατρέπεται σε τοξικά προϊόντα που βλάπτουν το νευρικό σύστημα.
(γ) Επειδή η ασθένεια διαγνώστηκε νωρίς με τον προληπτικό έλεγχο των νεογνών, το παιδί θα ακολουθήσει δίαιτα με χαμηλή φαινυλαλανίνη, οπότε δεν θα συσσωρευτούν τοξικές ουσίες και η ανάπτυξη θα είναι φυσιολογική. Ο γονότυπος δεν αλλάζει· αλλάζει ο φαινότυπος χάρη στο περιβάλλον.
Ποια αιμοσφαιρίνη επικρατεί στο έμβρυο;
Στη φαινυλκετονουρία, τι συσσωρεύεται στον οργανισμό;
Δύο γονείς είναι και οι δύο φορείς β-θαλασσαιμίας και φορείς φαινυλκετονουρίας (τα δύο γονίδια βρίσκονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα). Το πρώτο τους παιδί πάσχει από β-θαλασσαιμία.
(α) Ποια η πιθανότητα το δεύτερο παιδί να πάσχει από β-θαλασσαιμία; (β) Ποια η πιθανότητα ένα παιδί να μην πάσχει από καμία από τις δύο ασθένειες; Να πάσχει από ακριβώς μία; (γ) Γιατί ένα νεογνό με β-θαλασσαιμία δεν έχει συμπτώματα τους πρώτους μήνες της ζωής του;
Δοκίμασε πρώτα μόνος σου — μετά δες τη λύση
(α) Κάθε γονιμοποίηση είναι ανεξάρτητο γεγονός: , όσο ήταν και για το πρώτο παιδί. Το ότι το πρώτο πάσχει δεν «εξαντλεί» την πιθανότητα.
(β) Για κάθε ασθένεια: , . Καμία: . Ακριβώς μία (η μία ή η άλλη): .
(γ) Στο έμβρυο κυριαρχεί η HbF (), που δεν περιέχει β-αλυσίδες. Η έλλειψη της β-αλυσίδας γίνεται φανερή όταν, μετά τη γέννηση, η HbF αντικαθίσταται σταδιακά από την HbA ().
- «Στη θαλασσαιμία η β-αλυσίδα έχει λάθος αμινοξύ.» Αυτό είναι η δρεπανοκυτταρική· στη θαλασσαιμία μειώνεται η ποσότητα.
- «Η β-θαλασσαιμία οφείλεται σε μία συγκεκριμένη μετάλλαξη.» Υπάρχουν πάρα πολλές διαφορετικές.
- Σύγχυση υποστρώματος και προϊόντος στις ενζυμικές διαταραχές.
- «Η δίαιτα θεραπεύει τη φαινυλκετονουρία.» Προλαμβάνει τα συμπτώματα· ο γονότυπος μένει ίδιος.
- Αιμοσφαιρίνες: HbA (κύρια ενήλικα), HbA₂ , HbF (εμβρυϊκή).
- Θαλασσαιμίες: μειωμένη ή μηδενική σύνθεση αλυσίδας· β-θαλασσαιμία με πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις, αυτοσωμική υπολειπόμενη.
- Φορείς β-θαλασσαιμίας: συνήθως υγιείς, αυξημένη HbA₂.
- Φαινυλκετονουρία: μη λειτουργικό ένζυμο φαινυλαλανίνη → τυροσίνη· έλεγχος νεογνών, δίαιτα.
- Αλφισμός: αδυναμία σύνθεσης μελανίνης· και οι δύο αυτοσωμικές υπολειπόμενες.